520公告：M13A落地 ，仿制药可免餐后BE

5月20日。打开朋友圈，是玫瑰花、巧克力和结婚证。但在医药人的日历上，今天还有两个更值得标记的坐标——第22个"520国际临床试验日"，以及国家药监局正式适用ICH M13A指导原则。一个关乎医学进步的根基，一个关乎仿制药产业的减负。在同一天落定，像是一种巧合，更像一种隐喻：临床试验与政策创新，共同推动"更好的药、更低的价格"走向现实。

2026年5月20日，国家药监局发布2026年第49号公告，正式适用ICH《M13A：口服固体速释制剂的生物等效性》指导原则。恰逢世界临床日，这份公告堪称CDE送给中国仿制药行业的

"专业礼物"——它不仅意味着技术标准与国际全面接轨，更意味着大量口服固体制剂将告别强制餐后BE的时代。

一、核心变革：风险分级取代说明书导向

中国仿制药BE研究此前遵循的底层逻辑，是2016年版《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》。该原则对餐后BE的要求极为保守：一般要做餐后BE，只有参比制剂说明书明确写明"仅可空腹服用"时，才能豁免。
这意味着，过去十年间，中国仿制药企业判断是否需要餐后BE的唯一依据，是参比制剂说明书上的几行字。无论你的原料药是BCS I类高溶解度化合物，还是处方简单到只是普通直压片，只要说明书写了"空腹或餐后均可"，你就必须做餐后BE。
M13A彻底颠覆了这一逻辑。
维度
2016版中国指导原则
ICH M13A
豁免依据
参比制剂说明书"仅空腹服用"
制剂是否为高风险制剂
非高风险
无明确概念
仅需空腹BE
高风险
无明确概念
必须空腹+餐后BE
核心逻辑
说明书导向
制剂技术导向
M13A将判定权从"说明书文字"转移到"制剂科学"——这是一个从监管合规思维向监管科学思维的关键跃迁。

二、什么是高风险制剂？固体分散体、纳米技术、脂质处方在列

M13A对高风险制剂的定义非常清晰：因处方设计或生产工艺的复杂性，使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同影响的制剂。
具体而言，以下技术路径大概率会被归入高风险：
固体分散体（热熔挤出、喷雾干燥）
微乳/自微乳系统
纳米技术制剂（纳米晶、纳米乳等）
脂质处方（脂质体、胶束等）
共加工原料（co-processed excipients）
pH依赖性聚合物增溶系统（如HPMCAS等）
为什么这些技术必须做餐后BE？
因为复杂增溶技术的核心机制是与胃肠道环境发生相互作用。空腹与餐后的胃pH、胃排空时间、胆汁分泌、脂酶活性存在实质性差异。两种制剂即便在空腹状态下等效，其增溶机制在餐后环境下可能表现出截然不同的行为——这种差异无法通过空腹BE外推。
相反，非高风险制剂通常是：
BCS I/III类高溶解度药物，采用常规处方工艺
部分BCS II/IV类药物，但通过体外研究（生物相关介质溶出）、探索性BE或PBPK模型充分证明不受食物影响
对于这类制剂，空腹状态下的单剂量BE研究通常能更好地区分制剂间PK差异，因此单个空腹BE即可证明生物等效 。

三、减负效应：一个品种省下一百万，行业节约数十亿

BE研究费用在仿制药开发成本中约占40%-50%。餐后BE研究涉及高脂餐标准化、更长的临床周期、更多的受试者暴露，单个研究成本通常在80-150万元之间。
M13A落地后，大量BCS I/III类口服固体制剂将直接豁免餐后BE。参照FDA此前公布的PSG修订计划，仅美国市场就有826个品种不再强制要求餐后BE。按单个品种节约100万元估算，行业整体研发成本节省可达数亿元至十亿元级别。
更重要的是，这不仅是省钱的问题：
缩短研发周期：省去餐后BE的临床开展和等待时间，通常可压缩2-3个月
降低受试者风险：减少健康受试者在临床试验中的不必要的药物暴露
优化临床资源：将有限的临床机构和受试者资源释放给真正需要餐后研究的复杂制剂。

四、出海加速器：BE数据全球互认的技术基础

M13A是ICH历史上第一个专门针对仿制药的国际协调指南。在此之前，ICH主要聚焦创新药，对仿制药的BE要求各国各行其是。
这意味着什么？
过去，一家中国制药企业如果想在中、美、欧三地申报同一仿制药，可能需要分别设计三套BE方案，应对不同的餐后BE要求、不同的参比制剂来源、不同的统计学标准。同一套API，三组数据，三倍成本。
M13A之后，这一局面将被根本改变：
M13A国际化红利
具体内容
技术要求统一
中美欧均采用同一套BE评价逻辑，数据互认基础形成
多参比交叉设计
允许一项BE试验同时纳入来自不同监管区域的多种参比制剂，用单次高阶交叉研究满足多国申报
多受试制剂设计
允许同一试验同时评价多种受试制剂（如不同规格、不同处方），简化BE评价过程
PSG协调
FDA已启动826个品种PSG修订，删除非高风险品种的餐后BE要求，中美技术要求趋同
对于有志于国际化的中国仿制药企业，M13A的落地意味着：从BE数据生成阶段就可以按全球标准设计，真正实现"一次BE，多国申报"。
当然，技术标准的统一只是第一步。GMP检查的互认（PIC/S）仍是出海的最大监管壁垒。但毫无疑问，ICH M13A为中国仿制药从"国内内卷"走向"全球外卷"拆掉了最关键的技术壁垒。

五、企业应对：三个立即行动项

M13A已于2026年5月20日正式执行，并设置12个月过渡期（过渡期内已按旧方案开展的BE仍可原标准申报）。对于仿制药研发和立项部门，建议立即启动以下工作：
行动1：存量项目风险等级大筛查
对公司在研的所有口服固体速释制剂仿制药，逐条对照M13A高风险定义进行分级：
非高风险：确认无复杂增溶技术，争取豁免餐后BE，立即调整方案
高风险：保留空腹+餐后BE预算，但可在方案设计中更聚焦食物效应机制
不确定风险（微粉化、多晶型、pH调节剂等）：建议通过Pre-BE会议与CDE沟通，用体外数据+模型论证
行动2：立项经济模型更新
将"豁免餐后BE"作为概率变量纳入仿制药立项的IRR/NPV测算：
非高风险品种：BE成本下调40%-50%，周期缩短2-3个月
高风险品种：BE成本不变，但需在立项阶段明确技术风险溢价
多规格、多参比项目：成本节省呈倍数放大
行动3：出海品种BE方案国际化重构
对于计划中美双报或多国申报的品种：
BE方案设计直接采用M13A标准，确保数据可被FDA、EMA接受
评估是否引入多参比制剂交叉设计，减少重复研究
跟踪FDA PSG修订清单，动态调整申报策略

六、未来已来：M13B和M13C在路上

M13A只是ICH仿制药标准协调的起点。根据ICH工作计划：

M13B：将覆盖BE的额外优势，包括生物豁免的额外优势（如基于BCS分类的生物豁免扩展）
M13C：将解决高变异药物（HVD）和窄治疗窗（NTI）药物的BE数据及复杂研究设计问题
从2017年ICH反思论文，到2024年M13A定稿，再到2026年中国正式执行，这条国际化之路走了近十年。而M13B/M13C的到来，将进一步推动仿制药BE从"经验驱动"走向"模型驱动"——PBPK、半机制吸收模型、生物相关溶出等工具将在BE豁免决策中扮演更重要的角色。

520这天，M13A的正式执行，是中国仿制药监管科学的一座里程碑。

它宣告了一个时代的结束：那个"不管制剂多简单，只要说明书没写'仅空腹'就必须做餐后BE"的时代。它也开启了一个新时代：制剂技术决定BE策略，科学证据取代行政条文，全球标准统一国内实践。
对于仿制药行业而言，减负只是表象，真正的深层变革是——监管逻辑从"合规导向"转向"科学导向"。那些真正理解制剂科学、能够用数据和模型与监管机构对话的企业，将在这一轮变革中获得最大的红利。
毕竟，当BE的门槛从"说明书怎么写"变成"制剂怎么做"时，最终决定成败的，还是你对产品本身理解有多深。