诺思兰德基因治疗下肢缺血新药塞多明基上市，2026年中国第28款新药

文章转载自微信公众号：医药专利

1新药定义为含中国首次上市的活性成分，含原研在国外已批准在申报进中国的化药5.1类和生物药3.1类，不含非原研仿制或进口的化药3类、生物药2类

028 塞多明基注射液（2026.05.29）下肢缺血

近日，国家药品监督管理局批准北京诺思兰德生物技术股份有限公司申报的塞多明基注射液（商品名：华索灵）上市，用于治疗不适合血运重建手术或手术效果不佳的严重下肢缺血（下肢动脉硬化闭塞症、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病下肢缺血等）导致的肢体溃疡。该品种的上市为相关患者提供了新的治疗选择。

按治疗用生物制品1类申报上市，系国内首款获批上市的基因治疗药物，国内目前无同类型产品上市。

一、药品基本信息

药品名称：塞多明基注射液（Cedominge Injection）

商品名：华索灵

项目代号：NL003

全称：重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液

Seltoplasmid，

Donaperminogene seltoplasmid - Helixmith

注册分类：治疗用生物制品1类（基因治疗药物）

剂型：注射液（裸质粒DNA）

美国专利：Human Hepatocyte Growth Factor Mutant and Uses Thereof（US012264186B2）

说明：本品为基因治疗药物（裸质粒DNA），非小分子化合物，无传统化学分子式/分子量。

二、作用机制

塞多明基注射液是一款全新的裸质粒型基因治疗药物，采用全新的靶点与作用机理，是全球首个针对下肢缺血性疾病的基因治疗药物。

核心路径：局部肌肉注射裸质粒DNA → 转染横纹肌细胞 → 持续分泌HGF活性异构体 → 激活HGF/c-MET信号通路 → 促进微循环形成 → 建立侧支循环 → 恢复缺血区域血流供应。

基因治疗机制示意图（AI制作）：

临床定位：可在传统的血运重建手术之外，提供一种新的治疗方案，弥补当下CLI临床诊疗缺少治疗性药物的空白。可以为手术治疗效果不佳、不能接受手术治疗、手术治疗后预期效果差和血栓性脉管炎的患者带来新的治疗方案。

三、关键临床数据

III期临床试验由北京协和医院血管外科担任组长单位，在全国24家研究中心共同开展。

肌肉注射Seltoplasmid（重组人肝细胞生长因子质粒）是一种治疗慢性肢体威胁性缺血（CLTI）的基因疗法。HOPE CLTI-2试验是一项III期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在评Seltoplasmid对Rutherford 5级CLTI患者溃疡的疗效和安全性。该研究不要求受试者必须不适合血运重建，允许纳入由动脉粥样硬化（ASO）或伯格氏病（即血栓闭塞性脉管炎[TAO]）所致CLTI的患者。主要终点为6个月时的溃疡完全愈合率。共纳入242例受试者（ASO占53.3%，TAO占46.7%），其中161例接受Seltoplasmid治疗，81例接受安慰剂。

Seltoplasmid组有70例患者达到溃疡完全愈合，安慰剂组为15例，校正后愈合率差值为26.1%（95%置信区间[CI]：15.1%–37.0%；p < 0.001）。愈合风险比为2.31（95% CI：1.32–4.05；p = 0.004）。塞托质粒对溃疡愈合的获益在TAO和ASO亚组中均持续存在。严重不良事件罕见。

Figure 2 Kaplan-Meier curve of complete ulcer healing rate (full analysis set)

塞多明基注射液治疗Rutherford 5级严重下肢缺血Ⅲ期临床试验（HOPE CLTI-2）论文

Seltoplasmid promotes ulcer healing versus placebo for treating patients with chronic limb-threatening ischemia: HOPE CLTI-2 trial

Molecular Therapy. 2025 Apr 11:S1525-0016(25)00283-7.

重组人肝细胞生长因子裸质粒治疗慢性缺血性疾病作用机制及注射位点选择的研究

Optimal injection sites for therapeutic angiogenesis: HGF-mediated regulation of HIF-1α via MAPK/PI3K pathways in hypoxic endothelial cells

Tissue and Cell (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.tice.2025.102871.

重组人肝细胞生长因子裸质粒治疗慢性缺血性疾病的系统评价与Meta分析

Recombinant Human Hepatocyte Growth Factor Plasmids for Treating Patients with Chronic Limb Threatening Ischaemia: A Systematic Review and Meta-analysis

European Journalof Vascular&EndovascularSurgery (2024)

https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2024.07.016.

四、疾病背景与市场意义

CLI（严重下肢缺血性疾病）是血管外科的急重症之一。在我国35岁以上人群中，下肢外周动脉疾病患病率达6.6%，约4530万例，约10%会进展为CLI。CLI的5年死亡率超过50%，远高于大部分癌症。约20%的无手术机会患者只能采取保守治疗，面临高截肢风险，存在巨大的未满足临床需求。

面对这一巨大未满足需求，同靶点产品的开发并非一帆风顺。

人福医药的pUDK-HGF（重组质粒-肝细胞生长因子注射液），

采用与NL003相同的裸质粒DNA技术路线，申报同样用于严重下肢缺血导致的静息痛，历时近20年、累计投入约4亿元（研发投入1.6亿+收购分摊2.38亿），2024年12月提交上市申请，却在2025年12月收到CDE通知件，未能获批。CDE的审评逻辑已从"填补空白"转向"质量优先、技术适配"，20年前的技术方案难以满足2025年的审评标准。

NL003能在人福pUDK-HGF折戟后成功获批，证明诺思兰德在临床数据质量、CMC标准、长期安全性证据等方面经受住了CDE的严格审评。尤其是pUDK-HGF的III期临床入组479例、覆盖44家中心，而NL003溃疡+静息痛两个适应症合计入组544例、覆盖24家中心，都遵循现行ICH E6标准执行，数据质量经得起核查。同时NL003在溃疡适应症上积累了最直接的疗效证据（愈合率60.9%），这是其获批的关键差异化优势。

五、递送与注射

治疗性血管生成对于不适合血运重建的慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者是一种有前景的治疗策略。然而，诸如pCK-HGF-X7等基因治疗药物的最佳给药部位尚未明确。临床试验通常采用在动脉闭塞部位进行多次肌肉注射的方案，但这种广泛且重复的给药方案的必要性和有效性仍不清楚。

针对缺血组织或其边缘进行靶向注射可能会改善治疗结局。此外，在缺氧条件下，肝细胞生长因子（HGF）/c-Met信号通路调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达的分子机制尚未完全阐明。

这些研究结果表明，治疗性血管生成药物应主要靶向缺血组织，并延伸至常氧与缺氧区域的交界处，以优化治疗效果。

大白话结论：

所以，这种“促血管生成”的药物，打针的时候应该主要打在已经缺血的组织上，并且范围要扩大到刚好缺血和正常组织的交界处，这样效果才是最好的。不要光往完全正常的地方打。

六、从研发到商业化

塞多明基是诺思兰德首款获批上市的基因治疗药物，也是国内首款获批的裸质粒型基因治疗药物。2004年成立的诺思兰德，用22年时间从一家基因治疗研发型公司走到了商业化阶段。公司正在通州建设生物工程药物生产基地，综合办公楼、生产车间、智能化仓库三栋主体建筑已于2023年封顶，生产车间已具备原液生产条件。公司同时联手IQVIA积极部署商业化工作。

塞多明基的PCT国际专利申请此前已获得美国发明专利授权（US012264186B2，2025年4月），为后续国际化布局奠定了基础。但需注意，人福医药pUDK-HGF同样持有全球专利，却未能转化为获批产品——专利布局只是基础，临床数据和CMC质量才是决定能否获批的关键。

NL003的上市也意味着中国基因治疗药物从"概念验证"进入了"商业化兑现"阶段。不过，CLI领域还有一个潜在的竞争者——

济民可信的JMX-2005注射液

（前列地尔脂质体缓释注射液，2.2/2.4类），采用缓释脂质体技术皮下给药，虽为小分子而非基因治疗，但目标适应症高度重叠，其IND已于2025年12月获批。NL003的先发优势能否转化为市场优势，还需看商业化和适应症拓展的速度。

一句话总结：塞多明基的获批，让中国基因治疗药物实现了从0到1的突破。但在CLI这个巨大的未满足市场，竞争才刚刚开始。

全球三款HGF裸质粒基因治疗药物对比

一、基本信息对比（纵向排版）

编号	项目	Collategene（安科贝复济）	VM202（Engensis）	NL003（塞多明基/华索灵）
1	企业/国家	AnGes MG（日本）	Helixmith（原ViroMed，韩国）	诺思兰德（中国）
2	INN名称	Beperminogene perplasmid	Donaperminogene seltoplasmid（暂定）	Donaperminogene seloplasmid
3	编码基因	野生型人HGF cDNA	两种HGF亚型（HGF-728 + HGF-723）	HGF突变体（专利优化序列）
4	质粒载体	裸质粒DNA（pVAX1骨架）	裸质粒DNA（pCK骨架）	裸质粒DNA
5	启动子	CMV启动子	CMV启动子	CMV启动子
6	给药方式	肌肉注射（多点）	肌肉注射	肌肉注射（局部缺血部位）
7	适应症定位	CLI（严重下肢缺血）	糖尿病足溃疡（DFU）/ CLI	CLI溃疡（获批）/ 静息痛（申报中）
8	全球获批状态	✅ 日本2019年获批（条件性/早期批准）	❌ 美国Phase 3完成，尚未获批	✅ 中国2026年5月28日获批
9	其他地区进展	—	韩国仅获批ALS（肌萎缩侧索硬化症）	—

二、临床数据对比

编号	项目	Collategene（日本）	VM202（美国Phase 3）	NL003（中国Phase 3）
1	试验规模	约80例	约150例	544例（溃疡242+静息痛302）
2	主要终点	溃疡愈合率/静息痛改善	溃疡完全愈合率（DFU）	溃疡愈合有效率 / 疼痛消失率
3	溃疡愈合率	数据有限（早期批准）	中期分析显示积极趋势（未达统计显著）	60.9%愈合有效率，43.5%完全愈合率
4	大截肢率	未系统报告	未系统报告	NL003组1.9% vs 安慰剂8.8%
5	疼痛消失率	有改善趋势	不适用（DFU适应症）	180天疼痛完全消失率p<0.0001
6	降低截肢死亡风险	—	—	87%风险降低（HR=0.13）
7	安全性	良好	良好	良好，未见严重不良反应
8	审评路径	条件性早期批准	标准Phase 3（未达FDA批准标准）	双适应症Phase 3（达到主要终点）

三、技术路线与注册路径对比

编号	项目	Collategene	VM202	NL003
1	技术代际	第一代：野生型HGF	第一代升级：双亚型HGF	第二代：HGF突变体（专利优化）
2	序列创新	无（野生型）	覆盖两种天然剪切变体	专利保护的突变位点 → 增强稳定性/活性
3	表达效率	基准水平	略优于单亚型	预期显著优于野生型
4	免疫原性	天然序列	天然序列	突变可能引入新表位，但优化后安全性良好
5	批准策略	日本条件性早期批准（较小样本）	标准Phase 3（DFU：趋势未达统计显著）	双适应症随机双盲Phase 3（数据充分）
6	审批结果	✅ 日本获批（2019年上市后研究要求）	❌ 美国未获批（Phase 3 DFU未达主要终点）	✅ 中国获批
7	上市后要求	有（上市后长期随访）	不适用（未获批）	有（常规上市后监管）

四、内源性同源参考序列对比

编号	蛋白/基因	来源	HGF亚型	与NL003关系
1	HGF-728（全长）	天然HGF主要亚型，728 aa	全长异构体	NL003的突变模板
2	HGF-723	天然HGF剪切变体，723 aa（缺第5外显子）	缺失变体	VM202额外覆盖的亚型
3	HGF-723	NK1 / NK2片段	蛋白酶解片段	内源性调控形式
4	MSP	巨噬细胞刺激蛋白（~45%同源性）	HGF家族旁系同源	功能类比

五、核心结论

编号	维度	结论
1	技术迭代	Collategene（F0.9）→ VM202（F1.0）→ NL003（F1.5），NL003的HGF突变体在蛋白稳定性、表达效率上占据代际优势
2	临床证据	NL003以544例的双适应症随机双盲试验，提供了三款中最充分的临床证据；Collategene以约80例在日获批，标准相对宽松；VM202在DFU适应症上未达到统计显著
3	审批路径	日本条件性批准 ≠ 中国/美国标准批准。NL003通过CDE现行高标准审评（同期同类pUDK-HGF被拒），含金量最高
4	市场前景	Collategene在日本表现一般（条件性批准+竞争疗法限制）；VM202前景不明；NL003首个获批的中国裸质粒基因治疗药物，独占CLI蓝海市场